La défense du royaume. Louise de Savoie assura la régence pendant la captivité du roi, pendant près d’une année. Elle dut défendre le royaume contre toute invasion des Anglais, dont le roi, Henri VIII convoitait la couronne et le démembrement pur et simple ; ce dernier rechercha appui auprès de Charles Quint, sans trouver l’aide nécessaire, Charles devant régler de nombreux problèmes au sein de l’Empire (mutinerie, révoltes paysannes, menace ottomane). La Régente contre le Parlement de Paris. Le Parlement profita de la captivité du roi pour critiquer la politique jusqu’alors menée par ce dernier : le concordat de Bologne, les expédients fiscaux, son soutien aux " hérétiques ". La faculté de théologie de l’Université de Paris et le Parlement reprirent leur lutte contre l’hérésie. Certains réformateurs furent à nouveau inquiétés, arrêtés, jugés. François 1er intervint de sa prison, afin que l’on sursoie aux poursuites.  Prisonnier en Espagne. Charles Quint avait des prétentions territoriales (la Bourgogne notamment). Mais, il voulait aussi que l’on rendît ses biens à Henri VIII. La Provence serait donnée à Bourbon. François 1er renoncerait à ses droits en Italie. François 1er réfuta nombre des conditions, puis confia à sa mère la négociation. Toujours prisonnier, le roi arriva en Espagne en juin. La libération du roi buttait toujours sur la possession de la Bourgogne. Parallèlement, les Anglais craignaient que l’Empereur signât un traité séparé avec la France. Ils signèrent alors le traité de Moore (30.08.1525), rétablissant la paix : victoire pour Louise de Savoie. Dans le même temps, Louise chercha l’aide du Sultan Soliman le Magnifique pour affaiblir l’Empereur. L’Empereur faillit bien perdre son atout lorsque François tomba dans un demi-coma, courant septembre. Rétabli en octobre, les pourparlers reprirent. François abdiqua au profit du dauphin - une ruse - mais peine perdue, l’Empereur s’obstinait. C’est Louise de Savoie qui finalement accepta la cession du duché de Bourgogne - la captivité du roi mettant en péril le royaume. Par le traité de Madrid (14.01.1526), François renonçait donc à ses prétentions en Italie, en Artois de même qu’à la Bourgogne. Bourbon est rétabli. Les enfants du roi sont livrés en gage de la bonne exécution du traité.